Химики ТГУ заставили старый метод работать по-новому
Исследовательская группа профессора Центра медицинской химии Тольяттинского государственного университета Виталия Осянина использовала классическую реакцию Дильса-Альдера для создания хроменов – одного из перспективных классов лекарственных соединений, с помощью которых можно синтезировать новые лекарства от онкологических заболеваний, диабета и тяжелых воспалений.
Эту реакцию химики называют «золотым стандартом» органического синтеза и одним из важных открытий в органической химии XX века. В 1950 году немецкие специалисты Отто Дильс и Курт Альдер получили за её создание Нобелевскую премию.
В обычной жизни метод работает так: берутся две молекулы – одна с двумя двойными связями (диен), вторая с одной двойной или тройной связью (диенофил) – и при нагревании «сшиваются» в новое устойчивое кольцо из шести составляющих. Получается предсказуемо, надёжно и даже красиво. Но до сих пор этот инструмент почти не использовался для создания так называемых хроменов – слишком сложно подобрать правильные «детали», которые захотели бы соединиться по нужному пути.
Хромены – это природные соединения, которые встречаются во многих растениях. На их основе уже созданы работающие лекарства, а исследования показывают, что они могут бороться с раком, диабетом, вирусами и даже болезнью Альцгеймера. Именно поэтому фармацевты так заинтересованы в новых способах их получения.
– Классическая реакция Дильса-Альдера хороша для создания соединений с одним циклом, – поясняет профессор Виталий Осянин. – А нам нужно было собрать сложную полициклическую структуру – несколько конденсированных колец. Обычные методы здесь либо не работали вовсе, либо давали непригодную смесь «молекул-близнецов», которые практически невозможно разделить. Нам же удалось настроить процесс так, чтобы всегда образовывался только один, нужный продукт, а не хаотичный набор похожих соединений.
Учёные нашли два подходящих вещества – стабильных и доступных. Одно из них – производное нафталина, знакомого всем по шарикам от моли. Второе – специально сконструированная «активная» молекула. При нагревании в обычной уксусной кислоте эти два ингредиента сами, без всяких катализаторов, вступают в нобелевскую реакцию и соединяются именно так, как нужно химикам. Выход целевого продукта – высокий, а единственный побочный результат – низкомолекулярный амин, который легко удаляется.
Но главное открытие было ещё впереди. Оказалось, что полученную сложную молекулу можно использовать как универсальную заготовку. Добавляя к ней простые вещества – аммиак, различные амины или гидразин – авторы получали четыре разных типа молекул, многие из которых уже давно известны фармакологам как основа для реальных лекарств. Например, из таких заготовок можно собрать соединения, борющиеся с болезнью Альцгеймера, некоторыми видами лейкемии, фиброзом лёгких и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
– Нам удалось не просто применить старую реакцию по-новому, – подчёркивает Виталий Осянин. – Мы создали платформу. Из одной исходной заготовки, меняя лишь финальную «добавку», мы можем получать разные типы потенциально лекарственных молекул. Для фармацевтической промышленности это означает, что поиск новых препаратов может пойти гораздо быстрее и дешевле.
Работа выполнена с использованием научного оборудования Центра коллективного пользования СамГТУ и поддержана грантом Российского научного фонда. Статью о ней можно прочитать в журнале Tetrahedron, который на протяжении почти 70 лет публикует самые значимые результаты в области органической химии. Редакция также включила профессора Виталия Осянина в свой пул экспертов, которые оценивают работы других учёных.