Важность международного признания результатов неклинических исследований для выхода на мировой рынок
Автор: Аркадий Мурашев, заведующий отделом биологических испытаний ИБХ РАН
Неклинические (доклинические) исследования по безопасности для здоровья человека и окружающей среды выполняются с целью регистрации и вывода на рынок такой продукции, как лекарственные средства, косметика, ветеринарные препараты, пищевые и кормовые добавки, пестициды, биоциды, химические вещества промышленного назначения. Стоимость этих исследований составляет от нескольких тысяч до несколько сотен тысяч евро. Чтобы избежать дублирования при проведении неклинических исследований, а также стандартизовать их выполнение, страны, входящие в Организацию экономического сотрудничества и развития (Organisation for Economic Co-operation and Development, OECD), договорились использовать систему взаимного признания результатов неклинических исследований (OECD Mutual Acceptance of Data (MAD) system). Система MAD была принята в 1981 году. В соответствии с этой системой неклинические исследования должны выполняться в соответствии с Руководствами OECD и Принципами надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP). На сайте OECD размещены руководства [1] и нормативные документы по GLP [2]. В 1989 году система MAD получила следующее развитие: неклинические исследования должны выполняться в испытательных центрах (лабораториях), которые включены в национальные программы мониторинга соответствия GLP. В 1997 году было принято решение, что членами системы MAD могут быть не только государства, входящие в OECD. В настоящее время членами системы MAD являются следующие государства, которые не входят в OECD: Аргентина, Бразилия, Индия, Малайзия, Сингапур, Таиланд и ЮАР.
Современная система MAD предъявляет следующие требования к организации и проведению неклинических исследований: 1) неклинические исследования должны выполняться в соответствии с Руководствами OECD и Принципами GLP; 2) неклинические исследования должны выполняться в испытательных центрах (лабораториях), которые включены в национальные программы мониторинга соответствия GLP; 3) национальные программы мониторинга соответствия GLP должны быть оценены OECD. Если эти три требования будут соблюдены, то все государства, вошедшие в OECD, а также члены MAD, не вошедшие в OECD, должны будут признавать результаты неклинических исследований. Таким образом, 38 государств, вошедших в OECD, и 7 государств, которые являются членами MAD, должны будут признавать результаты неклинических исследований, которые были выполнены в соответствии с требованиями системы MAD. Статус государства в системе MAD размещен на сайте [3].
Государства, которые не вошли в OECD и не являются членами системы MAD, например, Россия и Китай, должны создать национальные программы GLP и оценить их в OECD. В России согласно Распоряжению Правительства РФ от 28 декабря 2012 №2603-р «Об утверждении Национальной программы реализации принципов надлежащей лабораторной практики Организации экономического сотрудничества и развития в деятельности российских испытательных центров (лабораторий) в области неклинических лабораторных исследований…» Федеральная служба по аккредитации была определена в качестве органа мониторинга соответствия Принципам GLP. Распоряжением Правительства РФ от 8 ноября 2013 №2067-р был утвержден перечень нормативных документов, соблюдение требований которых при проведении неклинических исследований обеспечивает соответствие испытательных лабораторий (центров) Принципам GLP. Нормативными документами GLP в РФ выступают межгосударственные ГОСТы, которые являются идентичными переводами соответствующих руководств OECD GLP. В Постановлении Правительства РФ от 17.12.2013 №1172 «О признании и об оценке соответствия испытательных лабораторий (центров) принципам надлежащей лабораторной практики, соответствующим принципам надлежащей лабораторной практики организации экономического сотрудничества и развития» были описаны процедуры, по которым орган мониторинга должен осуществлять оценку соответствия испытательных лабораторий (центров) Принципам GLP. В 2019 году это Постановление было заменено на Постановление Правительства РФ от 20.09. 2019 №1227.
В апреле 2014 года Росаккредитацией как органом мониторинга была проведена оценка соответствия Принципам GLP первого российского испытательного центра. Этим испытательным центром стал Центр биологических испытаний Института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова (ИБХ), расположенный в наукограде Пущино Московской области. Он был внесен всоответствующий реестр Росаккредитации «Реестр испытательных лабораторий (центров), соответствующих принципам надлежащей лабораторной практики, соответствующим принципам НЛП ОЭСР» [4]. С этого момента можно считать, что Национальная программа реализации принципов GLP в РФ была создана. В настоящее время в этот реестр было занесено 14 организаций.
Таким образом, 14 российских испытательных центров (лабораторий) соответствуют первому требованию системы MAD (неклинические исследования должны выполняться в соответствии с Руководствами OECD и Принципами GLP), а также второму требованию системы MAD (неклинические исследования должны выполняться в испытательных центрах (лабораториях), которые включены в национальные программы мониторинга соответствия GLP). Однако третий пункт требований системы MAD (национальные программы мониторинга соответствия GLP должны быть оценены OECD) для этих испытательных центров пока не выполняется (Росаккредитация как орган мониторинга соответствия GLPне прошла оценку OECD). Чтобы соответствовать всем трем требованиям системы MAD 6 российских испытательных центров прошли оценку соответствия Принципам GLP в Словацкой национальной службе по аккредитации (Slovak National Accreditation Service, SNAS) [5]. Наличие GLP-сертификата от SNASЦентру биологических испытаний ИБХ позволило достичь верней ступени мирового признания в области проведения неклинических исследований по безопасности здоровья человека. Результаты неклинических исследований, выполненных в этом испытательном центре, признаны Европейским химическим агентством (European Chemicals Agency, ECHA) и размещены на его сайте в материалах регистрационных досье.
Итак, в РФ существует Национальная программа GLP, нормативная база которой полностью соответствует руководящим документам OECD GLP. В этой программе 14 испытательных центров, 6 из которых получили международный GLP-статус от SNAS. В России также имеется испытательный центр, который достиг верней ступени мирового признания в области проведения неклинических исследований, результаты неклинических исследований, выполненные в этом испытательном центре, признаны Европейским химическим агентством.
В Китае имеется 4 Национальных программы GLP, в реализации которых принимают участие следующие государственные структуры: 1) Национальное управление по медицинским изделиям (NationalMedical Products Administration, NMPA); 2) Китайская национальная служба аккредитации для оценки соответствия (China National Accreditation Service for Conformity Assessment, CNAS); 3) Министерство сельского хозяйства (Ministry of Agriculture of Rural Affairs, MARA); 4) Министерство экологии и охраны окружающей среды (Ministry of Ecology and Environment, MEE). В 2020 году в GLP программу NMPA было включено более 100 испытательных центров, в GLP программу CNAS – 20, в GLP программу MARA – 173, в GLP программу МЕЕ – 18. Таким образом, в Китае в Национальные программы GLP включено более 300 испытательных центров. Кроме этого, 23 китайских испытательных центра имеют GLP-статус от Европейских национальных программ мониторинга соответствия GLP, эти центры полностью отвечают требованиям системы MAD [6].
Три государства БРИКС (Индия, Бразилия и ЮАР) являются членами системы MAD и имеют Национальные программы мониторинга соответствия GLP, которые были оценены OECD. Эти государства имеют возможность выводить свою продукцию (лекарственные средства, косметологическую продукцию, ветеринарные препараты, пищевые и кормовые добавки, пестициды, биоциды, химические вещества промышленного назначения) на мировой рынок, выполняя неклинические исследования в своих национальных испытательных центрах. В Индии имеется 52 испытательных центра [7]. Российские и китайские производители вынуждены выполнять неклинические исследования для своей продукции за рубежом или в своих национальных испытательных центрах, которые отвечают требованиям системы MAD, благодаря тому, что эти испытательные центры получили GLP-статус за рубежом в государствах, входящих в OECD.
Для вывода на мировой рынок обязательным условием является выполнение неклинических исследований в соответствии с требованиями системы MAD. Вторым обязательным условием является то, что неклинические исследования должны выполняться в объеме, который необходим для подготовки регистрационных досье. Регистрационные досье для лекарственных препаратов должны быть подготовлены в формате общего технического документа (Common Technical Documentation, CTD). Регистрационное досье в формате CTD состоит из 5-ти модулей. Рекомендации по его подготовке описаны в руководствах Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам для медицинского применения (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH).
Модуль №4 регистрационного досье состоит из отчетов неклинических исследований. Неклинические исследования подразделяются на фармакологические, фармакокинетические и токсикологические. Целью фармакологических исследований является изучение эффективности лекарственных средств на биомоделях. Фармакокинетика исследует всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств. Токсикологические исследования посвящены изучению безопасности лекарственных средств на биомоделях. Как правило, токсикологические исследования выполняются на грызунах (мышах и крысах) и негрызунах (собаках, мини-свиньях и приматах).
В руководстве ICH М3(R2) «Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials andMarketing Authorization for Pharmaceuticals» описаны рекомендации о том, какие неклинические исследования необходимо выполнить, чтобы получить разрешение на проведение клинических исследований. Это руководство ICH было переведено и выпущено в виде ГОСТ (ГОСТ Р 56701-2015 «Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств»). Основные положения этого руководства ICH были отражены также в документе «Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов», который был утвержден Коллегией Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 №202.
К сожалению, необходимо констатировать, что в РФ нет ни одного испытательного центра, который бы отвечал требованиям MAD и выполнял неклинические исследования, которые необходимы для подготовки регистрационных досье. Идея о необходимости создания такого центра не нова, ей уже более 10 лет. Еще в 2010 году РОСНАНО планировало создание центра доклинических исследований в Дубне, общий бюджет проекта составлял 1,6 млрд руб [8]. Фонд “Сколково” планировал создать центр биомедицинских и доклинических исследований по стандартам GLP стоимостью 1,5 млрд руб [9]. Эти два проекта не были реализованы, не потому, что не было достаточного финансирования, а потому, что не были созданы команды профессионалов, способных их реализовать.
Имеется надежда, что такой испытательный центр, в котором организация и проведение неклинических (доклинических) исследований будут отвечать требованиям системы MAD, и выполняться они будут в объеме, необходимом для подготовки регистрационных досье, будет создан в «Сириусе». В мае 2022 года Роман Иванов (проректор Научно-технологического университета «Сириус») в своем интервью сказал: «В “Сириусе” будет возможно осуществлять полный цикл разработки – от фундаментальных и прикладных исследований до опытного производства и внедрения в практику» [10]. Полный цикл разработки будет возможен только при наличии такого испытательного центра.
Россия может также получить испытательный центр мирового уровня путем расширения компетенций Центра биологических испытаний ИБХ. Этот испытательный центр получил первое международное признание соответствия Принципам GLP от SNAS и стал отвечать требованиям системы MAD с июля 2013 года. В июле 2023 года будет 10 лет, как он имеет международный GLP-статус. Наличие международного GLP-статуса позволило этому испытательному центру выйти на мировой рынок и экспортировать высокотехнологичную услугу по проведению неклинических исследований в страны ЕС. Результаты этих исследований были признаны Европейским химическим агентством, что указывает на то, что Центр биологических испытаний ИБХ достиг наивысшей ступени мирового признания в области неклинических исследований.
В настоящее время Центр биологических испытаний ИБХ выполняет неклинические исследования не в полном объеме, который необходим для подготовки регистрационных досье. Он имеет виварий для работы только с грызунами. Наличие вивария для работы с негрызунами, например, с приматами, позволило бы этому испытательному центру расширить спектр выполняемых неклинических исследований и довести его до объема, необходимого для подготовки регистрационных досье. Расширение методических компетенций этого испытательного центра позволит российским разработчикам и производителям инновационных медицинских и ветеринарных лекарственных препаратов, кормовых и пищевых добавок, косметологических средств и химических веществ промышленного назначения получить независимость от зарубежных испытательных центров при выводе своей продукции на мировой рынок. Они будут выполнять неклинические исследования по изучению своей продукции в России, а не за рубежом, что повысит технологический суверенитет России. Он возрастет не только за счет экспорта инновационной продукции, но и путем устойчивого роста спроса на высокотехнологичную услугу по выполнению неклинических исследований, которая будет предоставляться Центром биологических испытаний ИБХ в страны, входящие в OECD и MAD.